肥胖和相关疾病构成重大健康风险，但目前的抗肥胖药物不能充分满足临床需求。


2024年10月22日，复旦大学王立顺，上海交通大学陈国强，南京大学姚祝军共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Annonaceous acetogenins mimic AA005 targets mitochondrial trifunctional enzyme alpha subunit to treat obesity in male mice”的研究论文，该研究表明AA005和HADHA在线粒体中相互作用，激活UCP1介导的产热途径。这证实了AA005是一种有前景的肥胖治疗化合物，专门针对HADHA。


研究阐述了AA005，一种非乙酰化的促乙酸原素模拟物，在无毒剂量下抵抗高脂肪饮食和瘦素突变诱导的肥胖，线粒体三功能蛋白（HADHA）的α亚基是通过蛋白质组学和体外验证鉴定的靶标。药代动力学分析显示，AA005在脂肪组织中富集，促使脂肪特异性HADHA缺陷小鼠的产生。这些小鼠显著减轻了饮食诱导的肥胖，与AA005的抗肥胖作用相呼应。AA005治疗和脂肪组织中的HADHA缺失增加了高脂肪饮食喂养的小鼠的体温和能量消耗。如果没有对产热调节至关重要的解偶联蛋白1（UCP1），AA005对减轻肥胖的有益影响是无效的。


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全球肥胖流行是一场严重的公共卫生危机。在全球范围内，超过21亿人被归类为超重或肥胖，每年约有340万人死于肥胖相关疾病。例如，肥胖在2型糖尿病、心血管疾病、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停和脂肪肝等衰弱性疾病的发展中起着重要作用。这些情况对生活质量和持续时间都有不利影响。因此，能够安全逆转肥胖的药物的可用性将为大量人群带来实质性的益处。


目前，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了几类用于长期体重管理的药物。这些类别主要由单一药物组成，包括奥利司他、利拉鲁肽、lorcaserin、semaglutide，以及两种联合药物：芬特明托吡酯和纳曲酮安非他酮。这些药物为患者提供了适度的减肥效果，即使长期使用它们也会产生多种副作用。有必要探索既安全又有效的治疗肥胖的新化合物，特别强调那些来自天然植物或受其启发的化合物。


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AA005靶向HADHA通过抑制心磷脂成熟和增强Ucp1介导的产热途径来对抗肥胖（图源自Nature Communications ）


番荔枝科（番荔枝科）包括130属2300种，其果实、根和叶已被广泛用于传统医学，以增强血液循环、缓解疼痛、驱虫和对抗疟疾。番荔枝科的产品称为番荔枝内酯（AA），是哺乳动物线粒体NADH-泛醌还原酶（复合体I）的非常有效的抑制剂。迄今为止，已经发现了该化合物家族的400多个成员，其中大多数显示出显著的细胞毒性和抗肿瘤活性。近年来，在一系列AA模拟物的开发方面取得了重大进展。在这些模拟物中，AA005因其卓越的特性而脱颖而出。这种特殊的化合物包含一个长烷基链、一个末端γ-内酯环和一个四氢环作为其主要结构成分。值得注意的是，AA005在对抗各种形式的癌症方面表现出了非凡的功效，显示了其作为一种强效抗肿瘤剂的潜力。重要的是，AA005显示出选择性抗肿瘤作用，对正常细胞的毒性很小。尽管有充分的抗肿瘤活性和传统药用价值，但探索番荔枝科其他药理作用和机制的研究有限。最近的研究揭示了番荔枝科植物粗叶提取物的潜在抗糖尿病和抗氧化作用，这促使进一步探索番荔枝科的其他药理活性。


脂肪酸β-氧化是一种基本的能量代谢途径，存在于从细菌到人类的生物体中。β-氧化途径由四个反应组成：酰基辅酶A脱氢酶（ACAD）、2-烯酰基辅酶A水合酶（ECH）、3-羟基酰基辅酶A脱氢酶（HACD）和3-酮硫解酶（KT）。大多数脂肪酸β-氧化发生在线粒体内。初始步骤由长链酰基辅酶A脱氢酶（VLCAD）催化。最后三个步骤主要由线粒体三功能蛋白（TFP）促进，TFP是一种与线粒体内膜结合的蛋白质复合物。TFP由两个亚基组成。由HADHA基因编码的α亚基（TFPα或HADHA）包括ECH和HACD活性。

由HADHB基因编码的β亚基（TFPβ或HADHB）含有KT活性。这两个亚基的突变导致TFP功能丧失，从而导致线粒体三功能蛋白缺乏症（MTPD），这是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是广泛的临床表现，包括肝功能障碍、视网膜异常、肌肉萎缩、心肌病和猝死。此外，在患有HELLP（溶血、肝酶升高和血小板减少）综合征和AFLP（急性脂肪肝妊娠）综合征的妇女的子女中观察到HADHA中长链HACD活性的缺乏，这两种综合征都是危及生命的产科疾病。HADHA和HADHB纯合缺失的小鼠表现出出生体重低、新生儿低血糖等特征，并在出生后6-36小时内突然死亡。然而，目前已知的TFP功能无法完全解释上述所有表型，尤其是低出生体重。研究发现番荔枝内酯模拟AA005靶向HADHA，HADHA激活UCP1作为单溶性心磷脂酰基转移酶-1（MLCLAT-1），从而减轻肥胖。


参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53118-3