Circ Res | 华中科技大学胡清华/蒋丁胜/武汉大学易欣揭示调控肺动脉高压的表观遗传学新机制和新靶点

肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)的过度增生和随之而来的肺血管重构是肺动脉高压(PH)的重要病理特征。蛋白质甲基化已被证明在PASMC增殖和PH中起关键作用，但其潜在机制仍不清楚。

2024年5月21日，华中科技大学胡清华、蒋丁胜及武汉大学易欣共同通讯在Circulation Research（IF=20）在线发表题为“SMYD2-Methylated PPARγ Facilitates HypoxiaInduced Pulmonary Hypertension by Activating Mitophagy”的研究论文，该研究表明SMYD2甲基化PPARγ通过激活线粒体自噬促进缺氧诱导的肺动脉高压。该研究证实了赖氨酸甲基转移酶SMYD2在PH和缺氧暴露的大鼠/小鼠的肺动脉平滑肌细胞以及缺氧诱导的大鼠PASMCs的细胞质中的表达上调。更重要的是，LLY-507对SMYD2的靶向抑制在体内显著减弱了缺氧诱导的雄性和雌性大鼠肺血管重构和PH发育，并在体外降低了大鼠PASMC的过度增殖。

相比之下，SMYD2-vTg小鼠在4周的慢性缺氧治疗后表现出比非转基因小鼠更严重的PH表型和相关病理变化。此外，SMYD2过表达通过影响S期和G2期之间的细胞周期检查点促进大鼠PASMCs的增殖，而SMYD2敲低则抑制其增殖。在机制上，SMYD2直接与PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)相互作用并单甲基化，抑制PPARγ的核易位和转录活性，从而进一步促进有丝自噬，促进PASMC增殖和PH发展。此外，PPARγ激动剂罗格列酮在很大程度上消除了SMYD2过表达对PASMC增殖和PH的有害影响。研究结果表明，SMYD2单甲基化非组蛋白PPARγ并抑制其核易位和激活，通过触发有丝分裂来加速PASMC增殖和PH，这表明靶向SMYD2或激活PPARγ是预防PH的潜在策略。

肺动脉高压(PH)是影响全球约1%人口的主要全球性健康问题。PH的特征是肺动脉压力升高，这是由于血管过度收缩和血管细胞增生导致的进行性和严重的肺动脉闭塞所引起的。目前的困境是缺乏任何形式的PH的药物治疗，这缩短了预期寿命并损害了生活质量。已经报道了BMPR2(骨形态发生蛋白受体2型)的突变占家族性PA高血压患者的53% ~ 86%，占特发性PA高血压患者的14%~35%。

BMPR2磷酸化并随后激活Smad1/5/8(典型途径)或正向调节PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)；非典型途径)抑制PA高血压的发展。PPARγ是一种核受体，可调节多种基因的转录，介导血管再生程序以改善PH。此外，罗格列酮，一种口服降糖和PPARγ激动剂，已被报道在动物模型中具有改善PH发病机制的潜力。鉴于翻译后修饰(如磷酸化和乙酰化)对PPARγ的亚细胞定位和转录活性至关重要，因此有必要确定PPARγ的新型翻译后修饰和新型修饰剂及其在PH发育过程中的下游作用模式。

蛋白质甲基化是一种可逆的翻译后修饰，由组蛋白甲基转移酶书写，并由组蛋白去甲基化酶消除。研究结果表明，蛋白质甲基化通过调节基因表达或蛋白质活性在多种心血管疾病中起着至关重要的作用。组蛋白甲基转移酶EHMT2(中染色质组蛋白lysine甲基转移酶2)和EZH2 (zeste同源物增强子2)被报道通过调节PA平滑肌细胞(PASMCs)的凋亡、增殖和迁移参与PH的病理过程。这些研究表明，蛋白质甲基化及其酶在PH中起重要作用。据报道，在肿瘤细胞中，BMPR2被组蛋白甲基转移酶SMYD2(抑制杂色，增强趣味，三胸和骨髓-神经-耳聋1结构域的蛋白2)甲基化。然而，目前尚不清楚BMPR2是否在PH过程中甲基化，以及SMYD2介导的BMPR2甲基化是否参与PH的发生。

SMYD2-PPARγ-线粒体自噬y轴调节PASMC增殖和PH进展的机制（图源自Circulation Research ）

SMYD2是一种赖氨酸甲基转移酶，可以甲基化组蛋白和非组蛋白与大多数甲基化组蛋白的甲基化转移酶不同，SMYD2主要通过甲基化非组蛋白发挥作用；例如，SMYD2通过单甲基化P53的Lys370位点(p53K370me1)抑制P53活性来调节肿瘤细胞增殖，但其在PASMC增殖和PH发展中的作用尚不清楚。此外，SMYD2在PH发育过程中甲基化的底物需要进一步阐明。

该研究发现缺氧诱导的大鼠/小鼠和PH患者的PA平滑肌层中SMYD2的表达显著增加，抑制或敲低SMYD2可抑制PASMCs的增殖，LLY507可减轻小鼠和大鼠缺氧诱导的PH的发生。相比之下，SMYD2-vTg小鼠(血管平滑肌细胞特异性SMYD2转基因小鼠)在慢性缺氧(CH)处理后，肺动脉压升高，肺血管重构较非转基因小鼠更差。从机制上讲，SMYD2通过单甲基化PPARγ、增强PPARγ调节的线粒体自噬和破坏线粒体能量代谢，从而加剧PASMC的增殖和PH的发展。该研究阐明了一种新的调控PASMC增殖和PH发育的表观遗传机制，为预防和治疗PH提供了潜在的靶点。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.124.323698