Nature：压力大让人抑郁，真正的原因找到了！抑郁症治疗有望迎来新靶点

应激相关的神经精神疾病，如重度抑郁症，在世界范围内具有很高的患病率和巨大的个体负担。尽管对重度抑郁症有许多有效的治疗方法，但超过三分之一的患者在使用现有的抗抑郁药物或现有的心理治疗方法后，并没有完全缓解。抑郁症最重要的风险因素之一是慢性心理压力。因此，阐明心理社会压力影响的病理生理机制对于提高我们对重度抑郁症等疾病的理解，并最终制定治疗方案和预防策略至关重要。

中枢神经系统(CNS)和外周器官系统之间的免疫相互作用受到严格调节。社会心理压力可以深刻地影响这种双向交流，神经免疫相互作用的中断越来越被认为是应激障碍发病机制的重要因素。慢性应激激活先天免疫系统，导致外周髓细胞(如单核细胞和中性粒细胞)的动员和促炎细胞因子的产生，如白细胞介素-6 (IL-6)。

压力诱导的MMP8升高与NAc中ECS的改变有关（图源自Nature ）

在人类中，已经确定的是，一部分患有应激相关神经精神疾病(如重度抑郁症)的患者表现出慢性低度炎症状态，其特征是循环促炎细胞因子和白细胞增多。除了这些外周免疫变化外，应激还会破坏小鼠的内皮血脑屏障(BBB)，使更多的循环蛋白直接进入大脑奖励区，如NAc。尽管这些发现为压力和抑郁的病理生理学提供了重要的见解，但我们对这些压力诱导的免疫变化影响神经元功能和最终行为的机制仍然知之甚少。

在大脑中，神经元和非神经元细胞被细胞外空间(ECS)和细胞外基质(ECM)分开，细胞外空间包含间质液，细胞外基质是由神经元和神经胶质细胞分泌的密集的蛋白质和聚糖支架。ECM分子已被证明在包括突触功能在内的大脑稳态过程中起重要作用。ECM的降解和重塑受多种酶的调控，如基质金属蛋白酶(MMPs)。循环中的MMPs与许多炎症过程和疾病有关，如癌症和心肌梗死。尽管一些研究表明中枢神经系统MMPs通过改变ECM成分参与突触重塑和传递，但对于外周免疫来源的MMPs在社会心理应激背景下的作用知之甚少。

该研究发现循环髓细胞特异性蛋白酶基质金属蛋白酶8 (MMP8)在MDD患者以及社会心理压力小鼠模型（这些在长期社交挫败压力后对应激敏感，表现出社交回避和对奖赏偏好的下降，并且出现代谢综合征、全身炎症等生理紊乱）的血清中表达增加。在小鼠中，该研究发现这种增加导致细胞外空间的改变和伏隔核(NAc)的神经生理变化，以及社会行为的改变。结合使用大量细胞术和单细胞RNA测序，该研究对循环和大脑中的免疫细胞进行了高维表型分析，并证明外周单核细胞受到压力的强烈影响。

文章模式图（图源自Nature ）

在社会心理压力小鼠中，循环单核细胞和向大脑运输的单核细胞在慢性社会失败应激后均显示Mmp8表达增加。该研究进一步证明循环MMP8直接浸润NAc实质并控制细胞外空间的超微结构。消耗MMP8可以防止压力引起的社会回避行为以及NAc神经生理学和细胞外空间的改变。

总的来说，这些数据建立了外周免疫因子在应激环境下影响中枢神经系统功能和行为的机制。靶向特异性外周免疫细胞源性基质金属蛋白酶可能成为治疗应激相关神经精神疾病的新靶点。

参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-07015-2

来源 | iNature