体育锻炼对焦虑症有益，但潜在的分子机制在很大程度上仍然未知。


2024年7月4日，华中科技大学陈建国及龙利红共同通讯在Advanced Science 发表题为“Wheel-Running Exercise Alleviates Anxiety-Like Behavior via Down-Regulating S-Nitrosylation of Gephyrin in the Basolateral Amygdala of Male Rats”的研究论文，该研究证明，体育锻炼可以下调基底外侧杏仁核（BLA）中gephyrin（SNO-gephyrin）的S-亚硝基化，从而发挥抗焦虑作用。研究发现，高焦虑大鼠BLA中SNO-gephyrin水平显著升高，SNO-gephyrin在半胱氨酸212和284处下调产生抗焦虑作用。


从机制上讲，Cys212或Cys284突变对SNO-gephyrin的抑制增加了GABAARγ2的表面表达和随后的GABAAR能神经传递，在雄性大鼠中发挥抗焦虑作用。另一方面，BLA中神经元一氧化氮合酶的过表达消除了体育锻炼的抗焦虑作用。本研究揭示了下调SNO-gephyrin在体育锻炼的抗焦虑作用中的关键作用，为运动后大脑中的蛋白质翻译后修饰提供了新的解释。


image.png


焦虑症是最常见的精神疾病之一，全球人口患病率约为25%。据估计，焦虑症的终生患病率在15%到20%之间。焦虑症的症状复杂且各不相同，然而，确切的神经机制仍然知之甚少。目前，心理治疗（尤其是认知行为疗法）和药物（尤其是血清素能化合物）用于治疗焦虑症。然而，长期使用这些药物容易产生药物依赖性，临床需求仍未解决。因此，探索焦虑症的潜在详细机制并寻找潜在的治疗靶点仍然是一个紧迫的问题。


已经证明，体育锻炼通过多种分子机制有效地改善焦虑和抑郁样行为。例如，大麻素受体的激活介导体育锻炼的急性抗焦虑和镇痛作用。最近的研究表明，运动后的肝脏代谢物通过增强大脑中突触相关转录物的RNA甲基化来改善前额叶皮层的突触活性，从而防止焦虑样表型。RNA m6A在运动介导的抗焦虑作用中的作用已得到证实。几种蛋白质翻译后修饰，如棕榈酰化、泛素化、和糖基化，已被报道在焦虑和/或抑郁的发展中起着重要作用。此外，中枢神经系统中蛋白质翻译后修饰的S-亚硝基化的失调已被认为与脑部疾病有关，包括帕金森病、阿尔茨海默病、和可卡因致敏。然而，目前尚不清楚这种蛋白质S-亚硝基化是否在运动诱导的抗焦虑作用中起作用。


众所周知，杏仁核是与焦虑症相关的主要核，其中基底外侧杏仁核（BLA）被认为是调节负面情绪的中心。BLA投射神经元的过度激活被认为是导致焦虑症的重要因素。BLA中锥体神经元的活性可以由局部抑制性神经元调节。快速突触抑制由A型γ-氨基丁酸受体（GABAARs）和甘氨酸受体介导。之前的研究和其他小组的工作都报道了地西泮或深部脑刺激是通过靶向GABAARs及其在BLA中的相关抑制传递来产生抗焦虑作用的，促使调节GABA的表面稳定性一个BLA主要输出神经元上的R可能有助于缓解焦虑。


image.png

体育锻炼通过下调SNO-gephyrin诱导焦虑样作用（图源自Advanced Science ）


Gephyrin作为一种支架蛋白，是许多抑制性突触的核心成分。在神经元中，gephyrin自组装成与细胞骨架相互作用的蛋白质支架，这对于锚定突触后GABAARs和甘氨酸受体至关重要。基因敲除gephyrin会破坏GABAAR簇的聚集。Gephyrin经历多种翻译后修饰，调节其在抑制性突触上的聚集，包括S-亚硝基化、棕榈酰化、SUMO化和乙酰化。S-亚硝基化是指一氧化氮部分与硫醇基团（-SH）的共价加成。在哺乳动物细胞中，L-精氨酸依赖的一氧化氮合酶，包括神经元一氧化氮合酶（nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和内皮一氧化氮合酶（eNOS），是内源性一氧化氮（NO）的主要来源。


image.png

文章模式图（图源自Advanced Science ）


NO水平的异常增加会触发亚硝化应激。先前的研究表明，腹内侧前额叶皮层中表达nNOS的神经元的激活通过S-亚硝基化诱导的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸受体的运输将疼痛信号转化为焦虑信号。考虑到gephyrin的翻译后修饰参与调节GABAAR介导的神经传递，并且GABAAR能突触传递的功能障碍与焦虑密切相关，gephyrin s -亚硝基化(sNOS -gephyrin)是否在焦虑样行为的病理生理中发挥作用还有待了解。


该研究通过电生理学、药理学、行为学和病毒基因转移技术，确定了BLA中nNOS催化的S-亚硝基化Gephyrin与体育运动诱导的抗焦虑作用的关联。SNO-gephyrin抑制Cys212和Cys284可促进GABAAR介导的突触传递，从而产生抗焦虑作用。


参考信息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202400205


来源 | iNature（公众号）