下丘脑在肥胖和糖尿病的发展中起着至关重要的作用;然而，其结构复杂性和细胞异质性阻碍了靶向治疗。

2024年2月6日，复旦大学刘铁民、张智、孔星星、华大生命科学研究院刘石平、徐讯共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Region-specific transcriptomic responses to obesity and diabetes in macaque hypothalamus”的研究论文，该研究分析了肥胖和散发性2型糖尿病猕猴下丘脑的单细胞和空间转录组，揭示了簇和基因的灵长类特异性分布以及空间区域、细胞类型和基因特征特异性变化。

小窝核(INF)和室旁核(PVN)最容易受到代谢紊乱的影响，其中PVN对糖尿病更敏感。在INF中，肥胖导致突触可塑性和能量感知能力降低，而糖尿病涉及与单细胞屏障受损、小胶质细胞激活和神经元炎症反应相关的分子重编程。在糖尿病猕猴的PVN中，细胞代谢和神经活动受到抑制。空间转录组学数据显示糖尿病患者的小胶质细胞更倾向于实质而不是第三脑室。该研究为肥胖和糖尿病相关的分子变化提供了一个全面的视角。

肥胖(OB)和糖尿病(DB)的公共卫生负担仍然是一个重大挑战，在开发有效治疗方面取得的成功有限。下丘脑是一个重要的大脑区域，在调节代谢稳态和其他生理过程中起着至关重要的作用。这种食欲和能量消耗的主要控制者利用特殊的结构和不同的细胞类型来持续监测和响应能量状态的变化。然而，由于下丘脑细胞异质性的复杂性和复杂的细胞-细胞相互作用，靶向该区域治疗代谢紊乱仍然是一个挑战。


最近的研究已经开始探索小鼠和人类下丘脑的转录特征。然而，缺乏对不同疾病状态下下丘脑细胞转录组变化的了解，特别是在更多临床相关的非人灵长类动物中。此外，各种细胞类型和下丘脑核之间的关键相互作用在维持能量稳态中起着至关重要的作用，但目前还不清楚。

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机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

该研究通过直接测量465,632个个体细胞的多个分子特征，研究了非人灵长类动物下丘脑对OB和DB反应的分子变化。该分析揭示了在不同的下丘脑区域、细胞类型及其亚簇中对代谢中断的平行和对比的分子反应。这些发现使人们能够在细胞和神经回路水平上深入了解代谢性疾病的机制，最终有助于确定潜在的新药物靶点。

复旦大学生命科学学院刘铁民教授、张智副研究员、孔星星教授，华大生命科学研究院刘石平研究员、徐讯研究员为论文共同通讯作者，华大生命科学研究院雷莹研究员、复旦大学人类表型组研究院博士生梁宪、中国科学院大学博士生孙雨浓、西安交通大学基础医学院姚婷副教授、内蒙古大学生命科学学院博士生宫红玉为共同第一作者。同时，该课题获得了中国科学院遗传与发育生物学研究所吴青峰教授、荷兰阿姆斯特丹大学易春霞教授、复旦大学于淼研究员、南京医科大学高原青教授和上海体育大学王茹教授的大力支持！

复旦大学生命科学学院刘铁民课题组，孔星星课题组长期招聘博士后，欢迎有分子生物学、生理学、神经生物学和生物信息学等背景的优秀博士生申请。感兴趣欢迎投递简历到 15201817596@163.com。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00003-2