被称为GLP-1激动剂的药物，包括索玛鲁肽(如Ozempic)和替尔泊肽(如Mounjaro)，最近受到了大量关注，因为它们不仅在治疗2型糖尿病方面有效，而且在治疗肥胖、心脏病和潜在成瘾方面也有效。它们的工作原理是模仿肠道在吃饱时产生的一种天然激素，触发大脑减少进食行为。

2024年7月15日，密西根大学（University of Michigan）的Naima S Dahir等人在Journal of Clinical Investigation（IF=13.3）杂志上在线发表了一篇题为“Subthreshold activation of the melanocortin system causes generalized sensitization to anorectic agents in mice”的研究论文，该研究在中枢神经系统中发现的蛋白质网络可以用来提高流行的糖尿病和减肥药的有效性，减少副作用。

这项研究主要关注两种蛋白质，即黑素皮质素3(melanocortin 3)和黑素皮质素4(melanocortin 4)，这两种蛋白质主要存在于大脑神经元表面，在调节摄食行为和维持身体能量平衡方面起着核心作用，影响着从感知长期能量储存到处理肠道关于短期饱腹感的信号的一切。

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当前的问题是：当我们启动黑素皮质素系统时，这些通过操纵饱腹感信号起作用的GLP-1药物是如何起作用的?

在小鼠模型中，研究人员测试了几种减少食物摄入的激素的效果。他们比较了正常小鼠和基因上缺乏MC3R蛋白的小鼠的结果，给正常小鼠注射了阻断MC3R活性的化学物质，给基因上缺乏MC3R蛋白的小鼠注射了增加MC4R活性的药物。（因为MC3R是MC4R的天然负调节因子，这意味着它降低了MC4R的活性，阻断MC3R和增加MC4R的活性具有相似的效果。）

该研究发现，通过抑制MC3R或增加MC4R的活性来调节黑素皮质素系统，可以使小鼠对GLP-1药物和其他影响进食行为的激素更加敏感。与仅服用GLP-1药物的小鼠相比，服用GLP-1药物与MC4R激动剂或MC3R拮抗剂联合使用的小鼠体重减轻和摄食减少的效果高达5倍。    

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研究人员发现，激活中枢黑素皮质素系统不仅会使动物对GLP-1过敏，还会使动物对我们测试的每一种抗摄食激素过敏。

研究人员还测量了大脑中被认为对GLP-1药物产生不良反应的部分的活动，并观察到当GLP-1药物与黑素皮质素系统的改变联合使用时，激活没有增加。相反，黑素皮质素神经元的启动显著增加了大脑下丘脑食物中枢神经元的GLP-1药物激活。

结果表明，将现有的GLP-1药物与MC4R激动剂配对，可以将药物预期效果的敏感性提高多达五倍，而不会增加不必要的副作用。最终，这种方法可以使对副作用敏感的患者服用更低的剂量，或者可以改善对现有药物剂量没有反应的患者的结果。在此之前，需要进一步的药物开发和临床试验。    

虽然这项研究只在小鼠模型中进行，但研究人员乐观地认为，研究结果将很好地应用于人类，黑素皮质素系统在人类中是高度保守的。在过去的几十年里，我们在小鼠身上观察到的所有研究这些蛋白质的东西，在人类身上也发现了，所以我们认为这些结果也可以转化为临床。

参考网址：
https://www.jci.org/articles/view/178250


来源 | iNature（公众号）