哮喘，是一种慢性呼吸道炎症性疾病，影响全世界超过3亿人，每年约有25万人死于重症哮喘。与其他常见慢性疾病一样，哮喘是一种不可治愈的终身疾病，患者需要终生服药。


2型炎症因子在哮喘中发挥关键致病作用。目前，使用蛋白质药物阻断2型炎症因子对哮喘具有一定疗效，并降低了糖皮质激素的使用量。然而，蛋白质药物和传统的小分子药物一样，需要长期甚至终生输注，长期使用后会出现副作用，患者也会产生针对这些蛋白质的抗体，导致疗效下降。


与传统的小分子和蛋白质药物需要终生给药不同，CAR-T细胞作为活体药物，其在体内的持久性赋予了其治愈慢性疾病的潜力。目前，尚不清楚CAR-T细胞是否可以治愈哮喘。


2024年5月27日，清华大学基础医学院彭敏团队在" Nature Immunology "杂志发表了题为" A single infusion of engineered long-lived and multifunctional T cells confers durable remission of asthma in mice "的研究论文。


研究人员设计并开发了靶向过敏反应的诱发因素的CAR-T细胞，仅单次注射这种CAR-T细胞，即可在动物模型中实现对哮喘的长期疗效，达到治愈效果。


这项研究首次实现了CAR-T细胞对哮喘这一常见疾病在动物模型中的治愈，开启了细胞疗法治愈常见非肿瘤疾病的新篇章。


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目前，CAR-T细胞治疗非肿瘤慢性疾病面临三大障碍。首先，大部分常见慢性疾病的病因复杂且不可移除，病情反复，持续终生。这要求用于治疗的CAR-T细胞具备终生持久性，即输入一次，终生存在，终生有效。其次，目前CAR-T细胞治疗需要对患者进行基于化疗的预处理，但这对于非肿瘤患者而言是不可接受的，因为化疗会带来严重副作用。第三，与肿瘤不同，慢性疾病累及的细胞不能简单地通过CAR-T细胞清除，因为这些组织器官具有不可或缺的生理功能。因此，选择合适的CAR-T靶点尤为重要。


为了解决CAR-T细胞疗效持久性和化疗预处理问题，研究人员首先以临床上最常用的CD19 CAR-T细胞为模型，通过全基因CRISPR筛选发现了基因组中一个特殊的基因组合，即BCOR和ZC3H12A。敲除这两个基因使得CAR-T细胞进入一种全新的状态，被命名为“类永生化功能性”T细胞（TIF）。CARTIF细胞具备类似于诱导多功能干细胞的无限自我更新能力，可在体内终生存在。然而，与iPSCs不同的是，CARTIF细胞不会因为获得干性而失去谱系特征和功能，而是完整保留了成熟T细胞的特性和生理功能。


因此，TIF代表了一种新的哺乳动物细胞存在形式，即干性和功能性共存于同一细胞。CARTIF细胞在肿瘤模型中表现出了优异的疗效。


更为重要的是，CARTIF细胞在体内的扩增和维持不需要对宿主进行任何预处理，非常适合用于治疗非肿瘤疾病。


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进一步，研究人员将CARTIF这一全新概念和技术平台应用于呼吸系统最常见的疾病，哮喘。


通过基因编辑将上述TIF程序植入IL-5 CAR-T细胞，使得该细胞可以在无需任何预处理的条件下在免疫健全小鼠中增殖并清除嗜酸性粒细胞，且终生存在。该细胞被命名为5TIF细胞。


鉴于IL-4和IL-13在2型哮喘中的关键致病作用，5TIF细胞被进一步改造用于长期分泌一种可以同时抑制IL-4和IL-13的IL-4突变体，并将其命名为5TIF4细胞。


在多种哮喘模型中，单次输入5TIF4细胞即可实现对嗜酸性粒细胞的长期清除和对IL-4和IL-13的持续性抑制，显著缓解肺部炎症，消除哮喘症状，达到治愈效果。该研究还在NSG小鼠中验证了人5TIF4细胞的可行性，为将来的临床试验打下基础。


综上，该研究首次报道了针对哮喘的单次输入治愈性细胞疗法，为呼吸系统这一常见疾病的根治提供了新思路和临床前产品。


论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41590-024-01834-9


来源 | 医诺维（公众号）