众所周知，运动有助于身心健康，可以降低多种疾病如心血管疾病、代谢性疾病、癌症和痴呆等的发病风险。慢性炎症是引起以上多种疾病的基础，因此，运动与慢性炎症之间一定存在着某种联系。


基于此，研究者在Science子刊Science Immunology（24.8分）上发表了研究成果，探究了运动与慢性炎症之间的联系，并阐述了运动有益于身体健康的分子机制。

该研究表明：在运动期间，肌肉中动员的调节性T细胞（Treg）可以抵御运动引起的炎症并增强耐力，降低干扰素水平来预防肌肉损伤。这项工作显著推进了对免疫细胞互作调节肌肉可塑性的理解，阐明了运动激活的保护性免疫机制，有助于提出更合理地增强身体机能和降低疾病风险的策略。

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一、研究内容与思路

1、急性耐力运动（AEX）可诱导特定后肢肌肉中的免疫细胞聚集

作者让小鼠进行了90min的中等强度跑步运动以探索AEX对骨骼肌中免疫细胞活动的影响。结果发现，急性运动后小鼠肌肉中免疫细胞迅速积累，尤其是促炎型巨噬细胞以及调节性T细胞（Tregs）。

进一步发现，血清肌酸激酶（肌肉损伤的常用指标）在运动后并未增加，但对不同后肢肌肉膜的通透性分析发现运动后第一天膜完整性受到破坏。免疫分析显示，腓肠肌/比目鱼肌和股四头肌在运动后第一天促炎型巨噬细胞Tregs表达增加。对免疫活跃（股四头肌）和不活跃（胫前肌）肌肉进行转录组分析发现，炎症相关转录因子、干扰素诱导的转录因子表达增加，调节各种代谢过程的基因更活跃。

研究思路：作者首先探索急性耐力运动对小鼠运动肌肉的免疫细胞的影响，结果发现Tregs和促炎型巨噬细胞表达显著增加、肌肉完整结构被破坏，转录组显示与炎症相关基因表达增加。

2、耐力运动会诱发肌肉炎症，并上调氧化代谢和IFN信号转导的基因

之前已有研究表明，急性和慢性运动是相关但不同的生理状态。对此，作者探索了慢性耐力运动是否会导致免疫细胞，尤其是Tregs的积累。作者让小鼠自由运动2周、3周或4周，之后分析其肌肉免疫细胞，发现：与急性运动类似，耐力训练（EXT）使得后肢肌肉中免疫细胞显著积累；其中，运动2周的小鼠积累最多，之后随着运动时间增加而积累减少。此外，慢性EXT并无导致肌肉膜损伤或促炎症巨噬细胞累积。

肌肉转录组结果表明，2周的运动训练导致了肌肉结构、伤口愈合反应、免疫过程、细胞外基质重塑和血管生成相关基因的上调。基因集富集分析显示，氧化磷酸化途径相关通路上调，这与EXT后肌肉氧化能力增强有关。此外，相比于不运动肌肉，运动的肌肉转录组结果表明IFN-γ和IFN-α途径上调。

综上所述，耐力训练不仅增强了肌肉的氧化能力，还引起了特定的免疫调节和基因表达变化，包括对IFN信号的反应。

研究思路：急性耐力运动所得结论是否在慢性耐力运动中也是一样的。对此，作者开展了验证，结果发现所得结论类似，且与炎症相关通路IFN具有较强联系，从而将运动、免疫细胞与炎症完全结合起来。

3、Tregs控制AEX诱导的肌肉炎症

作者采用白喉毒素（DT）抑制了Foxp3的表达，从而抑制Tregs表达，结果发现，在运动后未影响小鼠的表现，但导致了肌肉Tregs的完全但暂时性耗尽。运动后发现，Tregs缺失的小鼠在AEX恢复期间免疫细胞积累显著增多，特别是促炎症巨噬细胞。转录组分析发现，在Tregs缺失的肌肉中有两类转录表达更为强烈，分别是编码肌肉结构和应对低氧环境相关因子的转录物以及与I型和II型干扰素（IFN）反应相关的转录物。

这些发现表明，Tregs在控制急性运动后的肌肉炎症反应中起着关键作用，其缺失可能导致炎症反应的加剧和IFN-γ相关途径的激活。

研究思路：研究发现，无论是急性还是慢性耐力运动，肌肉中Tregs都积累。对此，作者探讨了Tregs对AEX的影响。通过抑制Tregs表达来探索运动后肌肉的完整性、功能情况以及IFN表达情况。

4、Treg抑制EXT后的炎症反应，增加运动表现

作者在EXT的第二周通过给予白喉毒素（DT）来消除Tregs，发现其不影响小鼠运动及体重。免疫分析结果表明，Tregs缺失的小鼠在耐力训练后肌肉中免疫细胞积累增加，特别是中性粒细胞和促炎症巨噬细胞。肌肉组织HE切片中的炎症损伤与急性运动后观察到的相似。

经过EXT后，小鼠运动能力提高，但Tregs缺失的小鼠运动能力增强效果有限。对此，作者给予普通小鼠抗CD25处理以便耗尽高表达CD25的肌肉Tregs，发现这种处理免疫影响运动及体重，但是同样阻碍了小鼠运动能力增强效果。这些结果表明，Tregs对于运动后肌肉的炎症反应和运动能力的提高具有重要作用，Tregs的缺失会削弱耐力训练的积极效果。

研究思路：将AEX所得结果在EXT中进行实验，看看所得结论是否具有一致性。结果发现具有一致性。

5、Tregs促进机体对EXT的代谢适应性

对此，作者进一步检测了小鼠代谢情况，发现Tregs缺失小鼠呼吸交换比未增加，而对照组小鼠呼吸交换比及葡萄糖氧化效率增加。此外，代谢组分析显示，Tregs缺失小鼠某些代谢物的丰度增加较少，特别是与脂肪酸氧化相关的代谢物，小鼠肌肉中磷酸烯醇丙酮等糖代谢中间体的丰度降低，暗示糖原分解可能受损。

在线粒体形态方面，Tregs缺失的小鼠肌肉显示出肿胀的线粒体，表明线粒体功能受损。电子传递链（ETC）蛋白复合体的丰度分析和高分辨率呼吸测定结果表明，Tregs缺失的小鼠在耐力训练后线粒体功能降低。

综上所述，Tregs在EXT后增强运动性能和维持正常肌肉代谢状态中起着关键作用。

研究思路：明确了Tregs的重要性后，转录组结果还提示Tregs对于小鼠肌肉的代谢表达存在影响。对此，作者探索了Tregs对肌肉代谢的作用。

6、EXT对提高性能的作用取决于IFN-γ对Tregs的控制

结合上述结果，作者猜测在EXT中，Tregs缺失小鼠运动表现提升受限和代谢改变减少可能与干扰素（IFN）反应途径的上调有关，尤其是IFN-γ的增加。对此开展验证，作者对小鼠进行了IFN-γ中和抗体处理，结果发现这种干预显著降低了肌肉中IFN-γ反应基因的表达，但没有影响小鼠运动及体重。此外，这种处理显著提高了小鼠运动性能，如增加了跑步时间和机械工作量，还改善了小鼠肌肉中线粒体形态和功能，表明IFN-γ在运动性能和线粒体适应中起着关键作用。

研究思路：明确了Tregs影响肌肉功能、代谢的影响后，接下来便是探索其如何发挥作用的，转录组结果主要与IFN相关，对此，作者探索了IFN-γ在这一环节所发挥的作用。

7、IFN-γ通过损害肌肉线粒体功能限制了运动的有益作用

进一步，作者给小鼠注射了重组IFN-γ，发现重组IFN-γ没有影响小鼠运动及体重，但相比于未处理小鼠，重组IFN-γ小鼠运动性能增加幅度减少。此外，肌纤维的基础和最大呼吸率显著降低，从而改变线粒体功能。

因为IFN-γ对肌纤维呼吸的直接显著影响，对此，作者猜测IFN-γ可能直接对肌肉产生信号从而限制运动性能增加并展开验证，结果发现IFN-γ的确是限制了典型的EXT带来的代谢转变和性能增强。

研究思路：IFN-γ通过影响Tregs来影响EXT，而Tregs对于代谢也存在着影响，那IFN-γ对于代谢是否存在着影响。

小结

作者首先明确了研究对象，运动与免疫细胞之间的关系，采用急性耐力运动模型与慢性耐力运动模型一起研究，发现Tregs在这两种运动模型中都显著增加。于是，将目光锁定在Tregs上。转录组测序发现与炎症相关基因表达增加，其中IFN尤为突出，对此，将作用通路锁定在IFN上，从而将运动、免疫细胞与炎症巧妙结合。

值得一提的是，干扰素可以促进慢性炎症，这一过程是许多慢性疾病和年龄相关疾病的基础。所以，这一研究表明：可以拮抗干扰素的Tregs可能是治疗这类疾病的突破点之一。


参考文献：
[1] Langston, P Kent et al. “Regulatory T cells shield muscle mitochondria from interferon-γ-mediated damage to promote the beneficial effects of exercise.” Science immunology vol. 8,89 (2023): eadi5377. doi:10.1126/sciimmunol.adi5377