钱文斌/高基民团队发布第四代CAR-T临床试验数据，为晚期淋巴瘤患者带来持久缓解

2024-01-12 血液科来源：生物世界

CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤领域取得了里程碑式突破，迄今为止，美国FDA已批准了六种CAR-T细胞疗法上市。抗CD19 CAR-T细胞疗法有可能成为淋巴瘤患者的治愈性疗法。然而，大多数患者要么对治疗无效，要么在初步缓解后再次复发。

为了提高CAR-T细胞疗法的效果，许多创新的CAR设计已经被开发出来，以增强抗肿瘤效率，克服与CAR-T细胞扩增、浸润和持久性不足相关的治疗耐药性。在这方面，第四代CAR（装甲型CAR）正在开发中，它结合了细胞因子（IL-7、IL-15或IL-21等），以提高CAR-T细胞的持久性、肿瘤靶向性和抗肿瘤能力。另一种策略是通过表达趋化因子受体或趋化因子（CCL19、CCL21）来修饰CAR-T细胞，引导CAR-T细胞到达肿瘤部位。

这些策略的可行性已经在临床前研究中得到了证明，并在一系列恶性肿瘤的临床试验中进行了评估。近年来，表达IL-7和CCL19的抗CD20 CAR-T细胞显示出更强的抗肿瘤活性，并在小鼠模型体内实现了对实体瘤的完全清除。尽管在不同实体瘤模型中的临床前证据支持了装甲型CAR-T策略的潜在抗肿瘤疗效，但缺乏在人类中的临床结果。

2024年1月9日，浙江大学医学院第一附属医院钱文斌教授、温州医科大学高基民教授、张劲翼研究员等在 Cell Discovery 期刊发表了题为：Safety and feasibility of anti-CD19 CAR T cells expressing inducible IL-7 and CCL19 in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma 的研究论文。

该研究报告了共表达IL-7和CCL19（7×19）的第四代抗CD19 CAR-T细胞疗法在复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者中的安全性和有效性，结果显示了该疗法持续效果和可控副作用，支持了7×19 CAR-T细胞作为一种有前途的B细胞恶性肿瘤的治疗策略。

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该研究开发了一种新型CAR-T细胞疗法——7×19 CAR-T细胞疗法，通过工程化CD19特异性CAR-T细胞，在接触CD19抗原时自分泌IL-7和CCL19。临床前研究确定了7×19 CAR-T的抗淋巴瘤活性，证实其优于传统的抗CD19 CAR-T细胞的肿瘤靶向性和抗肿瘤细胞活性。

基于临床前数据，研究团队在成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）中进行了一项多中心临床试验，该论文报告了7×19 CAR-T细胞疗法的安全性和有效性。

该临床试验显示，在剂量递增阶段，未观察到剂量限制性毒性。39例R/R LBCL患者接受了7×19 CAR-T细胞治疗，剂量范围为0.5×10⁶-4.0×10⁶细胞/kg体重。39例患者中5例（12.8%）发生了3级细胞因子释放综合征，4例（10.3%）患者发生了≥3级神经毒性，这些副作用在治疗后得到完全缓解。

7×19 CAR-T细胞单次输注后3个月的总缓解率为79.5%（完全缓解率为56.4%；部分缓解率为23.1%）。中位随访时间为32个月，中位无进展生存期为13个月，中位总生存期尚未达到，2年时的预计生存率为53.8%。