发布机构：

广州市和广东省蛋白质修饰与降解重点实验室

发布日期：

2024-06-24

简要介绍：

更新了自噬依赖性铁死亡的定义，讨论了铁死亡过程受影响的自噬底物和受体，概括了相关实验方法及解释结果的指导性原则。

自噬是一种依赖溶酶体的降解过程，在各种应激条件下起着决定细胞命运的基本作用。自噬通常被认为是一种促生存机制。在应激条件下，如营养缺乏，自噬通过回收细胞成分提供能量和原材料，帮助细胞生存。自噬可以清除受损的细胞器和蛋白质，保护细胞免受有害物质积累，从而保护细胞免受有害物质导致的细胞损伤。然而，过度激活的自噬活动也可以引起细胞死亡，被称为“自噬性细胞死亡”（autophagic cell death）。

铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖性的细胞死亡形式，其特点是由氧化应激引起的脂质过氧化。近年研究表明，铁死亡可以作为一种自噬依赖性细胞死亡形式。自噬依赖性铁死亡（autophagy-dependent ferroptosis）的定义是在机制上依赖于自噬机制或自噬组成部分的铁死亡形式（图1）。相比之下，当铁死亡发生时伴随有保护性的自噬，或者当自噬没有诱导铁死亡或任何其他形式的细胞死亡时，这种情况被归类为“自噬非依赖性铁死亡”（autophagy-independent ferroptosis）。为避免歧义而避免使用“自噬介导的铁死亡”（autophagy-mediated ferroptosis）或“自噬诱导的铁死亡”（autophagy-induced ferroptosis）等术语，因为自噬也可以介导或增强细胞凋亡和坏死性凋亡。因此，必须通过遗传或药理学手段抑制自噬，以严格证明铁死亡对自噬的依赖性。考虑到化合物的潜在非特异性效应以及某些自噬相关基因和蛋白质的自噬独立功能，建议综合遗传学和化学方法明确自噬在铁死亡过程中的关键作用。

选择性自噬对细胞命运决定的影响取决于具体的情境，其依赖于特定靶向货物的自噬受体。在铁死亡的背景下，各种形式的选择性自噬被认为通过间接机制促进细胞死亡。选择性自噬有利于促进铁死亡脂质过氧化反应的生化途径，最经典的一个例子是铁蛋白自噬（Ferritinophagy）。铁蛋白是一种参与铁储存的细胞质蛋白。自噬受体NCOA4介导的铁蛋白降解导致细胞内Fe2+水平的增加，最终引发铁死亡（图2）。某些条件和因素如缺氧、TRIM7和HERC2会减少NCOA4的表达，从而抑制铁蛋白自噬依赖的铁死亡。相反，PTBP1和ATM则促进NCOA4介导的铁蛋白自噬。此外，ALDH1A3可以与MAP1LC3结合，增强铁蛋白自噬依赖的铁死亡。此外，其他自噬形式，例如脂滴自噬（Lipophagy）、线粒体自噬（Mitophagy）和生物钟自噬（Clockophagy）也不同程度参与铁死亡的发生。

谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）在铁死亡中起着关键作用。GPX4是一种重要的抗氧化酶，其主要功能是通过将脂质过氧化物还原为脂质醇，防止细胞膜脂质过氧化和氧化损伤。在铁死亡过程中，自噬也可能促进GPX4的降解（图3）。其中一条途径是通过伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）。GPX4包含被CMA识别的KEFRQ样基序。使用铁死亡诱导剂处理可以激活CMA，导致GPX4被CMA转运到溶酶体进行降解。此外，铜离子通过诱导GPX4降解促进胰腺癌细胞中自噬依赖性铁死亡发生。铜离子直接与GPX4结合，导致其泛素化和聚集形成，而TAX1BP1作为GPX4降解的自噬受体。因此，进一步深入探究自噬依赖的GPX4降解可能为鉴定铁死亡敏感性的生物标志物和预测指标提供框架。此外， p62介导的KEAP1降解、HPCAL1介导的CDH2降解、p62介导的SLC40A1降解、DHFR的自噬降解、以及自噬基因BECN1-介导的SLC7A11抑制在自噬依赖性铁死亡中发挥重要作用。

尽管自噬依赖性铁死亡的信号和机制仍在研究中，目前研究提示自噬依赖性铁死亡异常与多种疾病的发病机制有关，包括肿瘤及非肿瘤疾病。除了全面概述自噬与铁死亡之间复杂关系，该综述还提供了自噬依赖性铁死亡的检测和解释方面的指导意见。

总之，自噬与铁死亡之间的关系复杂且高度依赖于特定的环境。未来，这一领域的进步有可能揭示与异常的自噬和铁死亡相关疾病的新治疗靶点和策略。通过阐明自噬和铁死亡之间复杂的相互作用，可能为靶向自噬依赖性铁死亡的精确治疗铺平道路。

自噬依赖性铁死亡指南 2024.pdf