幽门螺杆菌（H. pylori）是与胃肠道疾病（包括胃癌）相关的主要病原体。抗生素耐药性的增加，加上复杂的用药方案造成的不良反应，使得根除幽门螺杆菌成为一项更加艰巨的挑战，需要替代疗法。

2024年11月13日，海军军医大学高洁，李兆申及杜奕奇共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Targeted Sonodynamic Therapy Platform for Holistic Integrative Helicobacter pylori Therapy”的研究论文。该研究阐述了一种基于声动力疗法的靶向纳米平台，即负载吲哚菁绿的壳聚糖共轭焦点（ICG@FCS）。

它通过双重靶向机制穿透胃粘膜并锁定幽门螺杆菌：通过分子靶向和通过超声物理靶向。超声激活后，它产生单线态氧，有效攻击浮游细菌，破坏生物膜，并通过促进自噬促进细胞内细菌的清除，包括多重耐药菌株。ICG@FCS纳米平台对肠道菌群的影响最小，并有助于胃粘膜修复。提出了一种全面综合的幽门螺杆菌治疗策略，以根除幽门螺杆菌为目标，同时保持胃肠道健康。这一战略强调在根除病原体的同时保持病人健康的重要性。这一进展将完善综合抗菌方法，为持续对抗抗生素耐药性和更有效的胃癌预防策略提供有希望的前景。

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幽门螺杆菌是一种螺旋革兰氏阴性菌，被认为是胃癌的高危因素。在全球范围内，每年近90%的非贲门癌是由幽门螺杆菌感染引起的。研究在全国范围内开展了大规模的、以家庭为基础的幽门螺杆菌感染流行病学研究，报告中国幽门螺杆菌个体平均感染率为40.66%，家庭平均感染率为71.21%。诺贝尔生理学或医学奖得主、幽门螺杆菌发现者马歇尔院士在2023年发表在《肠道》杂志上的一篇综述中，主张以家庭为基础的筛查和根除幽门螺杆菌是一种可行的、值得赞扬的策略，值得广泛实施。大量证据支持根除幽门螺杆菌可以显著降低胃癌发病率的观点，强调了它在癌症预防策略中的关键作用。

近年来，整体结合医学（HIM）的概念作为对传统单一模式治疗方法的有力纠正而出现。它强调病人的整体观点，提倡多学科知识的整合，以优化治疗结果。在之前的研究中强调了HIM在各种医学环境中的重要性。例如，回顾了骨肿瘤治疗和骨再生的术后综合管理策略，其中创新的生物材料不仅针对肿瘤细胞，而且还促进骨再生和受损组织的修复。另一个例子是多功能水凝胶在黑色素瘤治疗中的应用，它结合了肿瘤根除和组织修复。同样，在幽门螺杆菌感染治疗的背景下，虽然根除是一个优先事项，但保护患者其他器官的功能也是至关重要的。然而，传统的抗生素疗法面临许多局限性：1)抗生素耐药性增加；2)难以穿透幽门螺杆菌生物膜；3)细菌通过抑制自噬和将自身封闭在细胞内来逃避清除的能力；4)沉重的药物负担加上严重的副作用。值得注意的是，抗生素引起的肠道菌群失调会对幽门螺杆菌根除期间的肠道健康造成相当大的危害。这种方法在细菌感染治疗过程中不能减轻器官损伤，不能达到最佳的癌症预防效果。因此，将HIM原则纳入幽门螺杆菌治疗方案，这对幽门螺杆菌感染的管理和更广泛的胃癌预防策略都具有深远的意义，是势在必行的。

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基于SDT的ICG@FCS纳米平台根除幽门螺杆菌（图源自Advanced Science ）

生物材料的特点是能够屏蔽胃酸、靶向病变、调节药物传递、破坏生物膜，具有独特的抗菌特性，具有优异的生物相容性，并已成为根除幽门螺杆菌，特别是耐药菌株的有希望的药物。之前的研究强调了这些生物材料作为抗生素可行替代品的潜力，提供了对抗抗生素耐药幽门螺杆菌菌株的解决方案，同时解决肠道疾病。先前开发了一种基于抗坏血酸棕榈酸酯（AP）的基质金属蛋白酶反应水凝胶，已被证实具有完全根除幽门螺杆菌和保护肠道微生物群的理想治疗效果。然而，由于其成分复杂，生产成本高，其临床转化一直受到限制。因此，研究致力于严格改进抗菌物质，以开发具有简化成分和高临床转化潜力的新型纳米材料。该纳米材料融合了HIM精准靶向抗菌和器官保护原理，旨在解决幽门螺杆菌耐药问题的同时实现胃肠道器官保护，为患者提供安全有效的综合治疗策略。

声动力治疗（SDT）是一种新兴的抗菌策略，具有非侵入性、深层组织穿透性和靶向选择性等优点。它的工作原理是用低强度超声（US）激活声敏剂，诱导能量转移到组织内的分子氧，将其从基态转化为高活性氧（ROS），包括单线态氧（1O2）。O2在破坏细菌和生物膜方面起着关键作用。它通过破坏细菌细胞壁和细胞膜诱导氧化应激，导致细菌裂解。此外，1O2降解细胞外多糖基质，这对生物膜的稳定性至关重要，增加了细菌对免疫反应和抗菌药物的敏感性。例如，有研究开发了一种pH响应ROS纳米发生器，通过SDT和化学动力治疗（CDT）的协同作用，有效根除各种多药耐药（MDR）幽门螺杆菌菌株和破坏的生物膜。

除了抗菌作用外，基于SDT的研究表明，SDT不仅对肠道微生物群没有不良影响，而且还增加了益生菌乳酸杆菌的丰度。这种安全性水平对未来的临床转化至关重要。虽然这些研究表明SDT可以通过ROS的产生有效地根除幽门螺杆菌，但所使用的材料的黏液渗透和靶向能力仍未得到充分探索。这两个特性对于提高SDT的抗菌效果和保护正常组织是必不可少的。这是因为胃黏液层具有独特的防御机制，可以捕获和清除包括药物在内的外源性物质。一种物质的粘液渗透性是其在胃环境中发挥作用的关键。此外，缺乏靶向特性的材料可能导致非选择性ROS攻击正常细胞，从而降低治疗效果并可能诱发副作用。因此，开发具有粘液穿透性和高靶向性的材料对于提高SDT的治疗效果至关重要。

研究首次报道了一种新型声动力纳米平台，表示为ICG@FCS，它具有幽门螺杆菌整体治疗所必需的四个特性：穿透胃粘膜的显著功效，对细菌的精确靶向，根除细胞内病原体的能力，促进胃粘膜修复。总的来说，这些独特的特征使得ICG@FCS成为有效根除幽门螺杆菌的一种全新的整体治疗策略。ICG@FCS纳米平台采用吲哚菁绿（ICG）设计，ICG是一种声敏剂，以其安全性和FDA批准的临床使用而闻名。它与壳聚糖（CS）和焦糖（FS）这两种无毒多糖共价键合。由于其阳离子性质，CS有效结合阴离子胃粘液，增强对粘膜的渗透和粘附。此外，FS特异性靶向幽门螺杆菌上的凝集素受体，提供了一种分子靶向机制。US激活ICG@FCS触发了1O2的产生，这有助于消灭浮游细菌和生物膜，同时也诱导自噬清除细胞内病原体。这种双重靶向方法确保了对幽门螺杆菌菌落的精确递送，同时受控的SDT和材料的固有安全性保护了胃肠道器官。

参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202408583

来源 | iNature