手术是可切除结直肠癌（CRC）的标准治疗方案。然而，临床手术很难完全清除所有癌细胞，导致疾病复发率高。此外，术后组织粘连大大阻碍了再次手术的可能性，限制了结直肠癌患者的长期生存。


2024年3月22日，北京化工大学喻青松、甘志华及中日友好医院丁振山共同通讯在Advanced Materials 在线发表题为“STING Membrane Prevents Post-Surgery Tissue Adhesion and Tumor Recurrence of Colorectal Cancer”的研究论文，为抑制结直肠癌复发并避免术后组织粘连，该团队开发了一种基于同轴静电纺丝技术和透明质酸改性的新型“STING”膜。


在膜的核壳结构中共负载了活性氧簇响应性前药（GB）和强效刺激剂（CDN），赋予所载药物缓释和序贯释放模式。GB和CDN的局部递送可以选择性地诱导癌细胞发生免疫原性细胞死亡，进而通过激活cGAS/STIN途径激发全身抗癌免疫。该团队设计的“STING”膜不仅通过协同化学免疫治疗安全地预防肿瘤复发，也能有效避免术后组织粘连，增强了CRC的临床干预效果。


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结直肠癌是腹部肿瘤的一个亚类，是世界上第三大常见癌症，也是第二大癌症相关死亡原因。手术是早期结直肠癌的标准治疗方案。然而，由于肿瘤的复发和转移，手术切除对晚期结直肠癌患者的治疗效果极其有限。此外，术后组织粘连极大地阻碍了再次手术的可能性，使得患者总体5年生存率不到30%。全身化疗和放疗是预防肿瘤复发和转移的重要辅助手段，但剂量限制性毒性往往会导致显著的副作用。因此，迫切需要一种更安全、更有效的方法来治疗晚期CRC。

与将抗癌药物分配到非癌组织的全身治疗相比，局部给药策略在可切除的结直肠癌中具有独特优势，如术中快速发作用、增加局部药物浓度和降低全身毒性。最近的研究显示了局部给药在结直肠癌治疗中的巨大潜力。可注射水凝胶、植入式支架、聚合海绵等新兴的给药系统已用于一些常见化疗药物的CRC术后给药，如5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、卡培他滨和伊立替康等。然而，治疗期间腹部药物浓度显著增加引起的腹膜或肠道损伤极大地损害了治疗结果。


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电纺膜负载双药的制备和作用机制示意图（摘自Advanced Materials ）


除化疗或放疗外，免疫疗法在结直肠癌的治疗中也显示出巨大的前景，其可以通过刺激宿主免疫系统消除癌细胞，或逆转免疫抑制肿瘤微环境（TME）来预防肿瘤复发和转移。与免疫检查点抑制剂或免疫激动剂的全身给药相比，肿瘤部位的局部给药可显著增强靶向抗癌免疫治疗效果，避免诱导严重的自身免疫效应。同时，该方法与化疗、放疗、光动力疗法或光热疗法等局部治疗方案联合使用时，能够诱导癌细胞的免疫原性细胞死亡（ICD）并释放肿瘤特异性抗原，从而获得更强的肿瘤特异性免疫治疗效果。

在各种促免疫策略中，干扰素基因刺激剂（STING）的激动作用发挥了有效的抗肿瘤活性，将成为疫苗配方中有效的新型佐剂。作为与内质网（ER）相关的信号分子，STING能够识别细胞质中的异DNA种类或环状二核苷酸，对于控制许多宿主防御基因（包括I型干扰素（IFN）和促炎细胞因子）的转录至关重要。一方面，树突状细胞（DC）、巨噬细胞和其他抗原呈递细胞（APC）可以通过STING通路的激活启动全身抗肿瘤反应。另一方面，肿瘤细胞中STING通路的特异性激活也可以促进下游I型IFN的表达，诱导DC的成熟和免疫细胞的募集。特别是，结直肠癌等癌症类型中STING信号转导的丧失也会阻碍关键细胞因子的产生，并驱使癌细胞逃避宿主免疫监视。因此，重新激活TME中的STING通路有利于将免疫抑制性TME转变为免疫激活状态。基于上述内容，cGAMP和环状二核苷酸等STING激动剂已被用来增强抗肿瘤免疫反应。


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GB前药作用效果表征（摘自Advanced Materials ）


因此，为同时防止CRC术后组织粘连和复发，该团队设计并制备了一种新型“STING”膜。具体而言，基于可生物降解聚己内酯（PCL）这种具有优异韧性的生物降解材料，制备了中空纳米纤维电纺膜，以负载活性氧可激活藤黄酸（GA）前药（GB）和STING 激动剂环二GMP（CDN）。随后引入多巴胺结合透明质酸（HAD）对膜进行修饰，使其能够克服腹腔内复杂的应激环境、可变的器官间距和肠道蠕动。术中展开后，“STING”膜可以有效防止术后组织粘连并使再次手术成为可能。同时，释放的GB前药可以选择性地杀死癌细胞并诱导肿瘤特异性抗原的释放。随后释放的CDN会进一步激活肿瘤细胞和基质细胞的STING通路，引发肿瘤特异性免疫，促进肿瘤部位肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）富集，最终触发针对肿瘤细胞的免疫记忆，抑制肿瘤复发或转移。


参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202309655


来源 | iNature（公众号）