老年肝脏更容易发生肝缺血/再灌注损伤（HIRI），严重限制了其在肝移植中的应用，但尚不清楚其潜在发生机制。


2024年6月4日，中山大学杨扬、郑俊、姚嘉及张英才共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“FTO deficiency in older livers exacerbates ferroptosis during ischaemia/reperfusion injury by upregulating ACSL4 and TFRC”的研究论文。该研究表明老年肝脏发生HIRI时铁死亡程度增加，抑制铁死亡可显著改善HIRI。质谱分析显示， HIRI期间，老年肝脏中脂肪量和肥胖相关基因（FTO）表达下调。FTO过表达能够通过抑制铁死亡来改善HIRI表型。


从机制上讲，酰基辅酶A合成酶长链家族4（ACSL4）和转铁蛋白受体蛋白1（TFRC）是铁死亡发生的两个关键因子，也是FTO的靶点。为改善HIRI，FTO需要以m6A依赖性方式抑制Acsl4和TfrcmRNA活性。此外，作者证明烟酰胺单核苷酸可以上调FTO去甲基化酶活性，抑制铁死亡并改善老年肝脏HIRI。总得来说，上述发现揭示了FTO-ACSL4/TFRC途径调控老年肝脏HIRI发病机制，提供了FTO去甲基化酶活性相关的临床治疗方法，以改善老年供体肝移植后的活性功能。


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肝移植期间往往会发生肝缺血/再灌注损伤（HIRI），HIRI使患者易发生早期同种异体移植功能障碍（EAD）和移植后的排斥反应。重要的是，随着移植物的严重短缺和人口迅速老龄化，过去不用于移植的老年供体器官越来越多地用于临床，虽然能够缩小供需差距，.衰老对肝功能的影响虽然小于对肾脏或心脏功能的影响，但老年肝脏的外界应激能力明显低于年轻肝脏。如老年肝脏更容易受到IRI的影响，严重限制了老年肝脏在肝移植中的应用。因此，迫切需要揭示IRI分子作用机制，以开发有效减轻老年肝脏IRI的新型治疗方法。


铁死亡是一种铁依赖性磷脂过氧化介导的细胞死亡形式，据报道，铁死亡参与多种疾病的发生和发展。肝脏是铁储存的最重要器官之一，与各种形式的肝脏疾病（如HIRI）密切相关。Yamada等首次证明铁死亡影响HIRI的发生，铁抑素-1（Fer-1）抑制铁死亡可以有效缓解HIRI[1]。Wu发现泛素连接酶E3HUWE1/MULE靶向转铁蛋白受体蛋白1（TFRC）的降解，以抑制HIRI期间的铁死亡[2]。跨膜成员16A（TMEM16A）促进谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的泛素化和降解，从而加重HIRI。老年肝脏更容易出现脂质紊乱和线粒体衰竭，且铁离子随着年龄的增长在肝脏中进一步积累，作者推测老年肝脏更容易发生铁死亡。然而，尚不清楚铁死亡在老年HIRI中的作用，揭示其发生机制对开发减轻老年HIRI的有效疗法至关重要。


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老年肝脏 FTO低表达上调ACSL4和TFRC加剧缺血/再灌注损伤期间铁死亡（摘自Nature Communications ）


N6-甲基腺苷（m6A）是一种广泛分布且高度保守的RNA修饰，在真核生物的转录后基因调控中起关键作用，包括RNA剪接、翻译和降解。m6A是一种与应激反应有关的动态可逆修饰，近期研究报道了m6A修饰在心肌、肾脏、大脑和其他组织中调控IRI的作用。Du等首先证明了肝脏m6A甲基化在HIRI过程中的功能重要性[3]，但m6A修饰在老年肝脏发生HIRI过程中的相关作用机制在很大程度上是未知的。


该研究利用临床标本、体内外实验评估了铁死亡在老年肝脏HIRI中的关键作用。作者发现，老年肝脏中低水平的脂肪量和肥胖相关基因（FTO）低表达促进了酰基辅酶A合成酶长链家族4（Acsl4）和Tfrc的转录后m6A修饰，是铁死亡的关键响应因子，在IRI期间表达量明显升高。此外，作者证明烟酰胺单核苷酸（NMN）是NAD+的重要前体，可增加FTO去甲基化酶活性以抑制铁死亡，改善老年肝脏HIRI的发生，表明NMN可用于临床以改善老年供体肝移植后的活性功能。


参考文献：

[1] Yamada, N. et al. Iron overload as a risk factor for hepatic ischemia-reperfusion injury in liver transplantation: Potential role of ferroptosis. Am. J. Transpl. 20, 1606–1618 (2020).

[2] Wu, Y. et al. Ubiquitin ligase E3 HUWE1/MULE targets transferrin receptor for degradation and suppresses ferroptosis in acute liver injury. Cell Death Differ. 29, 1705–1718 (2022).

[3] Du, Y. D. et al. N6-methyladenosine demethylase FTO impairs hepatic ischemia-reperfusion injury via inhibiting Drp1-mediated mitochondrial fragmentation. Cell Death Dis. 12, 442 (2021).


参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49202-3


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