Nat Metab | 重庆医科大学谭帅等发现结直肠内分泌细胞和肠道菌群相互间对代谢的调控轴

营养物质的处理是胃肠道的基本功能。小肠肠内分泌细胞(EECs)的激素反应已被广泛研究，但对结肠EECs在代谢调节中的作用知之甚少。

2024年5月22日，重庆医科大学谭帅、德克萨斯大学西南医学中心Luis Sifuentes-Dominguez及Ezra Burstein 共同通讯在Nature Metabolism 在线发表题为“Interaction between the gut microbiota and colonic enteroendocrine cells regulates host metabolism”的研究论文，该研究表明肠道菌群与结肠肠内分泌细胞的相互作用调节宿主代谢。

肥胖是21世纪一个主要的健康问题，与无数的负面健康后果有关。控制体重的生物过程的复杂性不能被夸大，它包括各种复杂的神经激素机制。其中的关键是肠道的激素产生细胞，也被称为EECs。它们的内分泌产物协调胃肠道的消化和吸收，以及各种远处器官(如肝脏、胰腺和下丘脑)的代谢反应。EECs是一种多样化的细胞群，占胃肠道上皮的不到1%。即使在发现分泌素(第一种被发现的肠道激素)一个世纪之后，脑电图仍在被密切研究。这些细胞可以产生20多种不同的肽激素和单胺活性化合物，如血清素和组胺，并具有感知腔内小分子以及循环代谢物和激素的能力。在正确的刺激下，EECs释放出它们的激素内容，然后根据所讨论的特定激素发挥自分泌、旁分泌或内分泌作用。

最初，人们认为脑脊液主要产生一种激素，并在历史上根据它们的激素分泌情况用字母命名。然而，最近的单细胞RNA测序（RNA-seq）数据发现，许多 EEC 一次产生多种激素。许多EECs同时产生几种激素，而这些激素是由胃肠道中不止一种细胞产生的。此外，当细胞沿着隐窝绒毛轴迁移时，EECs的身份，就其激素表达库而言，经历了一个动态的开关。基于其独特的基因标记，小肠的EECs可以被细分为8个不同的组，而在结肠中类似地报道了9个EECs亚组。因此，沿小鼠整个肠上皮缺失Neurog3(通过villinc介导的重组)可阻止小肠和大肠的EEC发育，导致严重的吸收不良腹泻，包括脂肪吸收不良，导致体重减轻和早期死亡。成年小鼠的泛肠道神经Neurog3缺失也会导致吸收不良、脂肪溢和肠道生态失调，但如果保持低脂饮食，动物可以存活。

结肠EECs的缺失导致贪食和肥胖（图源自Nature Metabolism ）

尽管如此，结肠EECs表达几种已知调节宿主代谢的激素，如GLP-1、GLP-2、INSL5、PYY和NPY。传统上，结肠被认为是一个主要负责水和电解质再吸收的器官，其代谢作用或贡献有限。然而，现在清楚的是，通过其常驻微生物群，结肠是不可消化营养物质发酵产生的大量小代谢物的来源，这些代谢物可以对宿主的代谢做出重大贡献。事实上，据估计，细菌产生的短链脂肪酸(SCFAs)为人类贡献了约10%的卡路里。此外，肠道菌群的组成和代谢能力在体重控制水平上对宿主代谢有很大影响。因此，感知和响应源自结肠的代谢通量的机制似乎对宿主代谢稳态至关重要。

该研究表明，结肠EEC缺乏导致嗜食和肥胖。此外，结肠EEC缺乏导致微生物群组成和代谢的改变，通过抗生素治疗、无菌再分化和转移到无菌受体发现，这对于肥胖的发展既是必要的，也是充分的。此外，通过对粪便和血液代谢组学的研究发现，肠道微生物群产生谷氨酸的差异与食欲增加有关，结肠给药谷氨酸可以直接增加食物摄入量。这些观察结果揭示了结肠中一个意想不到的宿主-微生物群轴，它是更大的肠-脑轴的一部分，调节宿主的新陈代谢和体重。

谭帅博士、Luis Sifuentes-Dominguez医生和Ezra Burstein教授是本论文的共同通讯作者，谭帅博士同时也是论文的第一作者。本研究得到了重庆医科大学附属儿童医院朱高慧教授和李黎医生、重庆医科大学金艾顺教授、四川大学华西第二医院贾大教授等国内外合作人员的大力支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01044-5