小细胞肺癌（SCLC）是最具侵袭性和致命性的肺癌类型，其特点是治疗选择有限、早期和频繁转移。然而，目前无法明确SCLC发生转移的决定因素。


2024年7月31日，中山大学王军舰、佛山市第一人民医院冯卫能、暨南大学陆小云共同通讯在EMBO Molecular Medicine 在线发表题为“Therapeutic targeting ERRγ suppresses metastasis via extracellular matrix remodeling in small cell lung cancer”的研究论文。该研究发现雌激素相关受体γ（ERRγ）在转移性SCLC肿瘤中过表达，并且与SCLC进展呈正相关。


ERRγ作为细胞外基质（ECM）重塑和细胞粘附（转移中的两个关键步骤）的重要激活剂，直接调节参与这些过程的主要基因表达来发挥作用。对ERRγ的遗传和药理学抑制显著减少胶原蛋白的产生、细胞-基质粘附、微丝的产生，最终阻断SCLC细胞的侵袭和肿瘤转移。值得注意的是，在多细胞来源和患者来源的异种移植模型中，ERRγ拮抗剂显著抑制肿瘤生长和转移，并恢复SCLC对化疗的敏感性。综上所述，该研究确定ERRγ是转移性小细胞肺癌的重要机制靶点，为治疗该疾病提供了一种潜在的药理学策略。


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小细胞肺癌（SCLC）是一种高级别神经内分泌癌，约占所有肺癌发生率的15%，是最具侵袭性和致死性的肺癌亚型。与非小细胞肺癌（NSCLC）相比，SCLC的特点是增殖率更高，转移期更早，预后更差。转移是癌症相关死亡的主要原因，大多数SCLC患者被诊断为远端转移。SCLC常见的转移部位包括肝脏、淋巴结、脑和骨骼。SCLC的标准一线治疗包括化疗（顺铂或卡铂联合依托泊苷）联合免疫疗法（程序性细胞死亡蛋白1（PD1）抗体和PD1配体1（PD-L1）抗体）。但由于治疗耐药性，SCLC往往会复发或恶化，中位总生存期（OS）仅为12-15个月。克服耐药性已成为改善SCLC预后的主要障碍和需要解决的核心问题。因此，迫切需要确定新的治疗靶点，并制定更有效的SCLC治疗策略。


核受体超家族由48个关键转录因子组成，是一类共同代表了人类疾病主要治疗药物靶点的蛋白质。这些受体具有保守的配体结合域，是基于配体的药物研发和治疗干预的理想靶点。雌激素相关受体γ（ERRγ，由ESRRG基因编码）与ERRα和ERRβ一起构成核受体亚家族ERR。ERR与雌激素受体（ER）具有高度的序列相似性，但不与内源性雌激素或其衍生物结合。迄今为止，尚未发现ERR的内源性配体，是孤儿核受体亚家族的一员。


与ERRα和ERRβ一样，ERRγ不依赖配体，以二聚体或单体的形式与ERR反应元件（ERRE）结合来发挥其转录活性，ERRγ的转录活性受共激活因子或辅阻遏蛋白的调节。ERRγ在肿瘤中的作用涉及许多生理过程，如耐药性、间充质到上皮的转变和细胞代谢。据报道，ERRγ通过靶向S100A4促进子宫内膜癌细胞的迁移和转移。此外，在肺腺癌A549细胞中，ERRγ有助于双酚A（BPA）诱导的上皮间充质转化（EMT）。然而，尚不清楚ERRγ在SCLC发病机制中的作用。


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ERRγ在细胞外基质（ECM）重塑过程中发挥着关键作用（摘自EMBO Molecular Medicine ）


细胞外基质（ECM）是肿瘤微环境（TME）的非细胞成分，主要由蛋白聚糖、糖蛋白、基质细胞蛋白和结构蛋白组成。以蛋白含量、活性和交联变化为特征的ECM重塑是癌症进展的关键因素。最常见的致癌ECM重塑涉及纤维状胶原蛋白的过度合成和沉积，随着重塑酶的表达，产生支持癌症侵袭和转移的结构和生物活性环境。SCLC被ECM基质包围，通过激活β1整合素来保护癌细胞免受化疗诱导的细胞死亡，从而激活磷酸肌醇-3-OH激酶（PI3-激酶）。整合素β1还可以通过激活下游黏着斑激酶/SRC（FAK/SRC）信号传导来促进SCLC转移。然而，尚不清楚ECM加速SCLC进展的分子机制。


该研究发现ERRγ在SCLC肿瘤中显著过表达，特别是在转移灶的SCLC肿瘤细胞中。ERRγ直接调节相关基因的转录，是细胞外基质（ECM）重塑和细胞粘附的决定因素。ERRγ拮抗剂通过ECM重塑强烈抑制SCLC异种移植物中的肿瘤生长和转移。此外，研究发现ERRγ拮抗剂改善了肿瘤对化疗的耐药性。结果表明，ERRγ可能是晚期SCLC的一个新型治疗靶点。


参考消息：

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-024-00108-z


来源 | iNature（公众号）