结膜黑色素瘤（CoM）是一种潜在的毁灭性肿瘤，可导致远处转移。尽管针对远处转移性 CoM 的治疗策略多种多样，但临床结果仍然不利。

2024年6月11日，上海交通大学范先群、贾仁兵、柴佩韦及许诗琼共同通讯在Cell Discovery 发表题为“Single-cell sequencing depicts tumor architecture and empowers clinical decision in metastatic conjunctival melanoma”的研究论文，该研究对从正常结膜样本 （n = 3）和结膜黑色素瘤（n = 7） 获得的47017个细胞进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。研究注意到肿瘤微环境（TME）中癌症相关成纤维细胞（CAF）的丰度较高，这与远端转移性CoM中血管生成能力增强和VEGFR表达增加相关。此外，研究观察到总CD8+T细胞比例显著降低，初始CD8+T细胞比例增加，导致远端转移性CoM的免疫环境相对静止。

通过对7个单个CoM样品的70303个单细胞转录组以及另外10个CoM样品的空间分辨蛋白质组的分析，证实了这些发现。由于 VEGFR 介导的血管生成增加和远端转移性 CoM 中 T 细胞环境的活性降低，已启动一项临床试验（ChiCTR2100045061）以评估VEGFR阻断联合抗PD1治疗对远处转移性CoM患者的疗效，显示出有希望的肿瘤抑制作用。总之，研究揭示了TME在CoM肿瘤发生和进展过程中的景观和异质性，为远端转移性CoM的管理提供了临床决策。据了解，这是将scRNA-seq分析转化为癌症临床试验的初步探索，通过在癌症治疗中容纳scRNA-seq数据提供了一个新概念。

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结膜黑色素瘤（CoM）是一种危及视力和生命的恶性肿瘤，起源于延髓和睑结膜以及痈。CoM因其无法区分的起源、缺乏对肿瘤微环境（TME）的了解以及即使在标准治疗后也存在高转移死亡率而模糊不清。远处转移威胁CoM患者的预后，全身转移后患者的生存时间远短于局限性CoM患者。因此，有必要揭示TME的组织结构，区分肿瘤起源并分析TME的异质性，以管理治疗策略，特别是对于中国CoM患者。

在大多数情况下，CoM起源于原发性获得性黑变病（PAM）伴异型性。另一个 CoM由结膜痣发展而来，或者可以在没有任何先前病变的情况下从头形成。值得注意的是，越来越多的证据表明结膜和皮肤黑色素瘤之间存在共同的遗传亲缘关系（例如，BRAF、NRAS、NF1、KIT)8同时将其与葡萄膜黑色素瘤。CoM起源于结膜上皮基底层的黑色素细胞。它们显示非典型黑色素细胞从上覆结膜侵入，穿透基底膜进入上皮下结缔组织（固有质）。内部因素（遗传、前出血病变和黑色素）和外部因素（紫外线辐射）都有助于 CoM 的发展。然而，尚未建立单细胞分辨率下 CoM 的系统分析。需要进一步的分子特征才能深入了解CoM的生物行为。

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实验策略的示意图（图源自Cell Discovery ）

在此，研究最初使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）在CoM的不同肿瘤阶段表征了全面的细胞景观。值得注意的是，观察到TME内癌症相关成纤维细胞（CAF）的患病率升高，这与远端转移性 CoM 中血管生成潜力的增加和血管内皮生长因子受体（VEGFR）表达的增加有关。此外，观察到 CD8+T 细胞比例显着降低和 CD8+ T初始细胞比例增加，从而导致远端转移性 CoM 的免疫环境相对不活跃。通过分析来自7个独立样品的70,303个单细胞 RNA 转录组，以及另外10个CoM样品中的空间分辨蛋白质组分析，验证了这些结果。基于这些发现，研究启动了一项使用VEGFR阻断联合抗PD1治疗远端转移性CoM患者的临床试验，从而触发了有效的治疗效果。综上所述，本研究首次报道了CoM的组织结构和独特的TME，并通过将scRNA-seq数据整合到癌症治疗决策中提供了新颖的概念。

参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41421-024-00683-y

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