该睡不睡，加速癌症转移！中山大学、苏大研究发现，昼夜节律紊乱，加速癌症转移

昼夜节律，即生物钟，已得到科学家的广泛研究。昼夜节律赋予了人类行为和生理学的时间模式，使身体内在与外在环境的预期变化保持一致，被扰乱的昼夜节律会对健康产生影响。逆天而行的作息会增加代谢紊乱的风险，从而增加心血管疾病、精神疾病、甚至癌症风险。

癌症转移是癌症患者死亡的主要原因，绝大多数转移性癌症患者只能得到治疗，而不能治愈。此外，昼夜节律紊乱也与癌症转移有关，昼夜节律与肿瘤微环境之间的相互作用及其对转移的影响仍不清楚。

2024年6月4日，中山大学李建明、苏州大学沈彤等研究人员在" Cell Metabolism "期刊上发表了一篇题为" Dysfunctional circadian clock accelerates cancer metastasis by intestinal microbiota triggering accumulation of myeloid-derived suppressor cells "的研究论文。

该研究显示，昼夜节律紊乱，加速癌症转移。昼夜节律紊乱会诱导髓源性抑制细胞和功能失调的CD8+ T细胞积累，从而促进癌症转移。此外，失调的肠道菌群及其代谢物牛磺胆酸，也会促进髓源性抑制细胞积累，导致癌症转移。

髓源性抑制细胞（MDSC），源自造血干细胞，是具有免疫抑制活性的未成熟髓系细胞，它们能够抑制T细胞、B细胞、NK细胞介导的免疫反应。多项研究表明，MDSC不仅直接促进免疫逃逸，而且还有助于肿瘤侵袭。

在这项研究中，研究人员首先分析了结直肠癌患者的临床数据，分析发现，昼夜节律紊乱、单核细胞和粒细胞的积累与癌细胞转移密切相关。

接下来，建立了“倒时差”小鼠模型，一种典型的昼夜节律失调模型，通过注射建立了结直肠癌肺转移的小鼠模型，结果发现，昼夜节律紊乱促进了小鼠模型的结直肠癌肺转移。

值得注意的是，在小鼠模型肺转移肿瘤中，MDSC及其亚群细胞出现了大量的积累，表达PDL1的MDSC及其亚群细胞的比例也明显更高，同时，MDSC及其亚群细胞失去了振荡节律。

此外，研究人员还构建了两种核心昼夜节律基因敲除小鼠模型，创建了结直肠癌转移的小鼠模型，结果发现，与正常小鼠相比，昼夜节律基因敲除小鼠更容易发生结直肠癌肺转移，并且在肺转移瘤中，MDSC的比例明显较高，表达PDL1的MDSC也明显更高，MDSC也失去了振荡节律。

进一步，研究人员建立了大脑中枢时钟缺陷的结直肠癌转移小鼠模型，发现中枢昼夜节律时钟紊乱促进了结直肠癌的肺转移，并且MDSC和表达PDL1的MDSC比例更高，与“倒时差”小鼠模型相似。

体外试验显示，与正常小鼠相比，“倒时差”小鼠、核心时钟基因敲除小鼠、中枢时钟缺陷小鼠的MDSC细胞对CD8+ T细胞杀伤能力的抑制作用均更强，并且这些小鼠的CD8+ T细胞增殖能力也大大减弱。

同样，在小鼠模型体内，小鼠肺转移中的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞数量明显更少，并且表达PD1的CD8+ T细胞比例更高，分泌干扰素γ的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞数量明显更低，而这些都有利于癌细胞转移。

最后，研究人员还分析了“倒时差”小鼠模型的肠道菌群，研究发现，昼夜节律紊乱会导致肠道菌群失调，肠道群群及其代谢物牛磺胆酸会促进髓源性抑制细胞积累，从而促进癌症转移。

综上，这项研究将昼夜节律、肠道菌群、髓源性抑制细胞联系了起来，揭示了癌症转移的内在机制，以控制癌症转移。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.04.019

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