意义未明的克隆性造血 (clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP)起源于造血祖细胞中与衰老相关的获得性突变，这些突变表现出克隆扩增并产生表型改变的白细胞。

2024年6月4日，宾夕法尼亚大学George Hajishengallis团队（王辉、Kimon Divaris及潘博虎为共同第一作者）在Cell 在线发表题为“Clonal hematopoiesis driven by mutated DNMT3A promotes inflammatory bone loss”的研究论文，该研究在4946名社区居民中，将CHIP-DNMT3A突变与较高的牙周炎和牙龈炎症患病率联系起来。为了模拟DNMT3A驱动的CHIP，该研究使用了带有杂合功能缺失突变R878H的小鼠，相当于人类的热点突变R882H。Dnmt3aR878H/+骨髓(BM)细胞部分移植导致突变细胞克隆扩增到髓系和淋巴系，BM中破骨细胞前体和外周破骨细胞巨噬细胞丰度升高。

DNMT3A驱动的受体小鼠克隆造血促进了自然发生的牙周炎，并加重了实验诱导的牙周炎和关节炎，与破骨细胞生成、IL -17依赖性炎症和中性粒细胞反应增强以及调节性T细胞免疫抑制活性受损有关。DNMT3A驱动的克隆造血和随后的牙周炎被雷帕霉素治疗抑制。总之，DNMT3A驱动的CHIP整合了HSPCs和具有不同炎症合并症的成熟后代的衰老相关改变。雷帕霉素可能是一种有效的干预手段，可以减轻DNMT3A-CHIP突变克隆的适应度优势，并抑制它们对慢性炎症疾病的影响。

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随着年龄的增长，骨髓中的造血干细胞和祖细胞(HSPCs)逐渐获得体细胞突变，其中一些突变可能赋予突变细胞增殖优势，使克隆扩增相对于正常克隆不成比例。这种适应性优势导致产生遗传上不同的后代，这些后代构成了血液白细胞的很大一部分，并且与正常白细胞相比，通常具有改变的表型。在没有明显血液学疾病的情况下，这种情况被指定为意义未明的克隆性造血(CHIP)。变异等位基因分数(VAF)阈值设定为2%，CHIP突变克隆在年轻人(<40岁)中很少见，但随着年龄的增长而增加，在>10%的65岁以上的个体中可检测到。

CHIP的发展也可能受到细胞毒性化疗或吸烟的选择性压力的驱动。CHIP携带者不仅会增加血液恶性肿瘤的风险，还会增加动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭和炎症相关疾病(如慢性肝脏或肾脏疾病)的风险。CHIP突变通常会导致功能丧失，并发生在几个基因中，但主要发生在编码表观遗传调控因子的三个基因中：DNA甲基转移酶-3A(DNMT3A)（ CHIP中最常见的突变基因），TET2和ASXL1。

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文章模式图（图源自Cell ）

在TET2突变的情况下，CHIP的选择性克隆扩增优势可能伴随着对骨髓形成的适度偏向，而没有特定的造血谱系优先受到DNMT3A突变的影响。同样，在小鼠中DNMT3A驱动的CHIP中，Dnmt3a突变的HSPCs在扩增过程中没有明显倾向于产生特定类型的成熟造血细胞。该模型基于携带一种杂合突变(R878H)的小鼠，该突变导致DNMT3A甲基化活性的显性负缺失，相当于人类的热点杂合突变R882H。

由于慢性炎症性疾病主要是由炎症免疫细胞驱动的，因此CHIP驱动的BM前体的改变可能会影响多种疾病。牙周炎是一种常见的牙齿支撑组织炎症性疾病，仍然是一个重大的公共卫生负担，在流行病学上与类风湿关节炎有关，类风湿关节炎会导致关节软骨和骨骼的进行性侵蚀。一个人对牙周炎、关节炎和慢性疾病的易感性通常随着年龄的增长而增加。研究人员推断CHIP可能不仅与衰老有关，还可能导致炎症性骨质流失疾病，如牙周炎和关节炎。在由DNMT3A (CHIP中最常见的突变基因)突变驱动的CHIP背景下，这一假设在观察/流行病学和临床前/实验水平上得到了验证。

参考消息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00492-6#%20

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