银屑病是一种慢性免疫介导性疾病，其特征是免疫调节紊乱和角质形成细胞异常增殖。Deucravacitinib(Deu)是一种选择性口服酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂，在治疗银屑病方面显示出良好的前景，但可能会引起全身副作用，并且无法解决持续的局部增厚病变。


2024年10月30日，中国医学科学院崔勇、北京化工大学郭新东、陈博智、中日友好医院盛宇俊共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Dual-Action Psoriasis Therapy: Antiproliferative and Immunomodulatory Effects via Self-Locking Microneedles”的研究论文。该研究开发了一种自锁微针(MN)贴片，其内环为聚乙烯醇(PVA)，内环装有Deu，旨在穿透透皮屏障并迅速溶解，下调IL-23/IL-17通路，并作为防止皮肤炎症扩散的第一道防线。


此外，维生素D衍生物卡泊三醇(Cal)被加入甲基丙烯酸酯透明质酸(HAMA)背衬层和外环中，模拟封闭给药，保持局部皮肤表面保留，以延长抗增殖治疗时间。Deu@Cal MN通过外环的肿胀介导机械联锁表现出令人满意的粘附性，确保在病变部位有针对性地释放药物。除了在缓解皮肤炎症和增殖方面有效外，它还能抑制脾脏中Th17细胞的分化，表明有可能减少全身炎症。这些发现为治疗牛皮癣和其他自身免疫和炎症疾病提供了一种新的治疗方法。


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皮肤和皮下疾病是全球非致命疾病负担的主要因素。全球约有0.09%–11.43%的人口患有银屑病，使其成为全球最常见的慢性皮肤病之一。银屑病的特征是大面积红斑、鳞屑性斑块和瘙痒，并与严重的社会心理并发症有关，包括焦虑和抑郁、自杀意念和药物滥用。发病机制涉及遗传、角质形成细胞异常增殖和分化以及免疫失调等因素。银屑病的特征是浸润性白细胞、驻留皮肤细胞和皮肤内产生的各种促炎细胞因子之间存在复杂的相互作用，所有这些都受细胞免疫系统控制。源自皮肤的炎症过程随后会导致全身炎症。因此，有效控制皮肤炎症对于治疗牛皮癣和减轻其全身后果至关重要。目前用于治疗中度至重度牛皮癣的口服药物，如甲氨蝶呤、阿维A和环孢菌素，靶向广泛的细胞内途径，可能导致广泛的影响和各种副作用（例如骨髓抑制、肝纤维化、致畸性）。


Deucravacitinib(Deu)是一种首创的口服酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂，与甲氨蝶呤和阿普斯特等许多口服疗法相比，它在现实世界的临床实践中显示出治疗牛皮癣的良好治疗效果。Deu通过变构抑制稳定TYK2假激酶(JH2)结构域，破坏TYK2的调节和催化结构域之间的相互作用。这种阻断会抑制下游信号转导和信号转导及转录激活因子(STAT)依赖的基因转录。Janus激酶(JAK)-STAT通路参与白细胞介素23(IL-23)/T辅助细胞17(Th17)信号通路内的各个点，该通路被认为是银屑病发病机制的核心。Deu可以提供改进的治疗指数并降低与泛JAK抑制剂相关的毒性，因为它对JAK1/JAK3的选择性大约高100到200倍，对JAK2的选择性高3000倍以上。


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自锁Deu@Cal MN介导的抗增殖和免疫调节作用用于牛皮癣治疗的设计和机制示意图（图源自Advanced Science ）


尽管Deu在治疗银屑病方面有效，但它会引起上呼吸道感染和带状疱疹等不良反应，并且禁用于严重肝功能不全或潜伏性结核感染的患者。因此，开发TYK2抑制剂的透皮制剂对于减少全身暴露的银屑病治疗至关重要，但目前尚无此类Deu制剂。


虽然口服TYK2抑制剂可以通过全身免疫调节改善整体临床表现，但一些患者仍然会出现局部增厚病变。维生素D衍生物卡泊三醇（Cal）可诱导角质形成细胞增殖的剂量依赖性减少并促进终末分化。Cal可以局部使用，以解决全身药物在治疗局部顽固性增生性病变方面的局限性。Cal的封闭疗法通过增强治疗反应和药物渗透，有效地减少了银屑病病变的鳞屑和厚度，而温度和湿度的升高会改善角质层的通透性。然而，封闭性材料黏附性差，限制了其使用的便捷性。


基于这些考虑，作者开发了一种双释放微针贴片。聚乙烯醇（PVA）针头完全穿透透皮屏障，以单剂量方式快速释放TYK2抑制剂，有效模拟“局部口服给药”。这种方法调节了病变的局部免疫微环境，作为防止皮肤源性全身炎症传播的主要防御措施。同时，Cal驻扎在微针贴片外环和背衬层中，对银屑病皮肤表面进行持续的抗增殖治疗（图1）。类似封闭的Cal给药反过来可以促进Deu穿透鳞状和增厚的病变。为了增强包装黏附力并方便临床应用，作者通过外环材料开发了肿胀介导的机械互锁，以确保在病变部位有针对性的释放药物。本研究进行的体内实验表明，Deu@Cal MN有效下调了银屑病相关的IL-23/IL-17通路并减轻了表皮增生，从而对局部病变实现了免疫调节和抗增殖的综合协同作用。此外，Deu@Cal MN抑制了脾脏中Th17细胞的分化，表明其具有减轻全身炎症的潜力。作者的研究结果为治疗银屑病和其他自身免疫和炎症疾病提供了一种新的治疗策略。


参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409359

来源 | iNature